HOOFDSTUK 20
BIJWERKINGEN VAN VITAMINE B12-PREPARATEN
20.1 Grootschalige onderzoeken
Ernstige bijwerkingen van B12 komen niet veel voor. In een onderzoek
naar de bijwerking van medicijnen in de periode 1975 - 1982 in een ziekenhuis
in de V.S. waren van de 168 keer dat cyanocobalamine werd voorgeschreven
er 3 mensen die hierop een allergische huidreactie (= 1,8 procent) vertoonden
[Bigby 1986]. Middleton [1985]
evalueert 492 patiënten die in totaal 5.405 injecties kregen waarvan
4.225 met hydroxycobalamine en 1.180 met cyanocobalamine. Deze werden gegeven
door wijkverpleegsters bij mensen thuis. Er werden geen bijwerkingen gemeld,
maar dat kan gelegen zijn in het feit dat er geen speciaal onderzoek naar
werd gedaan.
20.2 De bijwerkingen
De weinige bijwerkingen van B12-preparaten die er zijn kunnen van verschillende
aard zijn. De meest ernstige bijwerking is wel de anaphylactische shock
die soms optreedt; in een aantal gevallen was de afloop hiervan dodelijk.
Andere bijwerkingen zijn netelroos (jeukende huiduitslag), polycytemie
(onder andere aanmaak van te veel rode bloedlichaampjes), de vorming van
antilichamen tegen transcobalamine II, bronchospasmus (kramp van de bronchusspierwand
waardoor ademhalingsmoeilijkheden ontstaan), dyspnoea (ademnood), perifere
vasculaire trombose, afonie (onvermogen om stemgeluid te produceren) [James
1971], het rood worden van de huid, zwelling op de huid, gezwollen
gezicht, duizeligheid, hoofdpijn, eczeem, jicht, acne (verzamelnaam voor
aandoeningen aan de talgklieren) en een versnelde uitbreiding van kankergezwellen.
20.2.1 Acne
Acne is een ontsteking van de haarfollikels en de huidklieren. Het
komt soms voor als bijwerking van B12-therapie. Acne kan worden veroorzaakt
door zowel een hoge dosis cyanocobalamine [Dukes
1984] als hydroxycobalamine [Woodliff 1986];
[Dupre 1979]. Bij cyanocobalamine zowel door
de injecties als de pillen [Dukes 1984]. In
het algemeen hebben mensen echter alleen last van bijwerkingen bij injecties.
Hydroxycobalamine zou vaker acne opwekken dan cyanocobalamine [Dupre
1979]. De acne treedt eerder op bij vrouwen dan bij mannen; misschien
is er een verband met de menstruatiecyclus, of het kan zijn dat acne bij
vrouwen vaker gerapporteerd is omdat vrouwen sneller voor dergelijke zaken
naar de dokter stappen [Dupre 1979]. Het is
niet bekend hoe B12 acne kan veroorzaken. De acne verschijnt vaak acuut
na de eerste of tweede injectie of na 8 tot 12 dagen na de eerste injectie
[Dupre 1979]. De acne verdwijnt volgens deze
auteur weer, acht tot tien dagen nadat de laatste injectie is gegeven.
Een andere theorie luidt dat de acne ontstaat twee weken na het toedienen
van vitamine B12 in een dosering van 5.000 tot 10.000 microgram per week.
De eerste meldingen van acne als gevolg van B12-therapie kwamen van Age
[1958] en Jadassohn [1958
en 1960]. Later volgden andere, eensluidende beschrijvingen [Braun
Falco 1976b]; [Dugois 1969]; [Goldbatt
1966]; [Ippen 1977]; [Leoni
1972]; [Michel 1968]; [Puissant
1967 en 1969]; en [Sherertz 1991]. In één
geval verscheen de acne op het voorhoofd na de derde injectie. Deze acne
bestond uit 20 plekken die groot waren maar geen pus bevatten. Acht dagen
na de laatste injectie verdwenen de plekken [Dupre
1979]. Van de vele soorten acne neemt de door B12 veroorzaakte acne
qua verschijningsvorm een eigen plaats in [Dupre
1979] naast andere vormen van door medicijnen veroorzaakte acne. Typerend
is dat de acne zich in korte tijd volledig ontwikkelt, de acne gepaard
gaat met ontstekingen, de plekken groot zijn in volume en er zich puisten
vormen. Het zijn niet veel plekken, 10 tot 40 en ze zijn allemaal in dezelfde
ontwikkelingsfase. Er ontstaat dus een regelmatig beeld. De berichten over
waar de acne verschijnt zijn tegenstrijdig: juist in het gezicht, op wangen,
voorhoofd en kin en vaak aan maar één kant; of juist op het
bovenste deel van de borst en de schouders, zich uitspreidend over de bovenarmen
[Ippen 1977]; [Braun
Falco 1976b]. Gevallen van folliculitis (ontsteking van een of meer
haarfollikels van de huid) na B12-injectie(s) zijn een aantal malen beschreven
[Dupre 1979]; [Gallastequi
1989].
20.2.2 Allergie
Echte B12-allergie komt voor SEDA - 4 [Dukes
1984]. Anaphylactische reacties worden gemeld door Auzepy [1974];
Dalderup [1968 en 1971]; Dukes [1984];
Faivre [1975]; Gillhespy [1955];
Hoffbrand [1972]; Hovding [1968];
Marinkovic [1962]; Nakayama [1984];
Portigliatti [1963]; Roy [1961];
Severova [1983]; Ugwe [1981];
Veissieres [1973] en Young [1950].
In een aantal gevallen vonden mensen hierbij de dood [Roy
1961]. Een anaphylactische reactie kan ontstaan wanneer een persoon
overgevoelig is voor een stof waarmee het lichaam vroeger in contact is
gekomen, en daardoor aangezet is tot de vorming van antistof; bij een volgend
contact ontstaat een hevige reactie, soms zelfs shock met dodelijke afloop.
Marinkovic beschrijft een geval waarin een vrouw als gevolg van een anaphylactische
shock na toediening van B12 een abortus moest ondergaan [Marinkovic
1962]. Nakayama [1984] beschrijft iemand
bij wie na een B12-injectie de leverfunctie uitviel en agranulocytosis
optrad (het plotseling verdwijnen van de granulocyten uit het bloed), wat
de dood tot gevolg had. Bij Hovding [1968] is
het verloop als volgt: een paar minuten na een injectie hydroxycobalamine
kwam het bloed in armen en benen stil te staan, de patiënt was zeer
ongerust, rilde van angst en had overal jeuk. De patiënt had het gevoel
dat z'n hele lichaam begon op te zwellen en hij raakte bijna buiten bewustzijn.
Snel kreeg hij een adrenaline-injectie, waarna z'n toestand langzaam verbeterde.
Misselijkheid, braken, diarree, rillen, en de jeuk hielden nog drie, vier
uren aan en over zijn hele lichaam verschenen rode striemen. De vraag is
of de anaphylactische reacties worden veroorzaakt door onzuiverheden in
de B12-preparaten. Dalderup [1968 en 1971] beschrijft
een anaphylactische reactie na een B12-injectie die inderdaad waarschijnlijk
het gevolg is van onzuiverheden in het B12-preparaat. Ook al komen anaphylactische
reacties weinig voor, er zou altijd rekening mee moeten worden gehouden.
Zeker bij mensen die al eerder te maken hebben gehad met (dergelijke) allergische
reacties na toediening van een medicijn. Van de 5500 patiënten in
een onderzoek in de voormalige Sovjet Unie naar allergieën voor medicijnen
(in het algemeen) waren er 55 mensen (1 procent) met een anaphylactische
shock [Severova 1983]. Bij het toedienen van
een B12-injectie zouden altijd adrenaline- en anti-histamine-injecties
voorhanden moeten zijn [Woodliff 1986]; [Sobolevskii
1984]. Ook wordt er wel voor gepleit om voorafgaand aan een B12-injectie
eerst een eenvoudig uit te voeren huid-allergie-test te doen [Ugwe
1981].
20.2.3 Eczeem
Eczeem ontwikkelde zich bij een patiënt die lange tijd een hoge
dosis vitamine B12 kreeg (merk: Biovital) [Pevny
1977]. De persoon was niet allergisch voor B12 (patch-test).
20.2.4 Vorming van anti-lichamen
Bij hydroxycobalamine kan het voorkomen dat er zich anti-lichamen tegen
transcobalamine II (een B12-dragereiwit) vormen [Rosenblatt
1990]. Hetzelfde zou gebeuren bij het gebruik van depotpreparaten met
cyanocobalamine [Rosenblatt 1990].
20.2.5 Jicht
Jicht is een aandoening van het gewricht van de teen. Men gaat er vanuit
dat de aandoening veroorzaakt wordt door een stoornis in de urinezuurstofwisseling,
en dat urinezuurkristallen in het gewricht zitten. Door de snelle groei
van cellen na toediening van B12 (bij B12-gebrek) ontstaat een verhoogde
concentratie urinezuur. Dit urinezuur kan vervolgens (tijdelijk) aanzetten
tot jicht [Drug and Therapeutics Bulletin 1975];
[Butterworth 1966].
20.2.6 Polycytemie
Na behandeling met cyanocobalamine is soms een te grote aanmaak van
rode bloedlichaampjes waargenomen (polycytemie). Verschijnselen: hoofdpijn,
duizeligheid, tintelingen in de huid, jeuk, vooral na een warme douche
[Bergmeijer 1984].
20.2.7 Trombose
Na behandeling met cyanocobalamine zijn bloedstollingen waargenomen
in de bloedvaten in met name handen en voeten (perifere vasculaire trombose)
[Dukes 1984].
20.2.8 Uticaria
Netelroos (vluchtige, lichtrode of witte, vlakke, jeukende, verhevenheid
op de huid) is een van de wat vaker voorkomende bijwerkingen van B12 [Meyer
1967]. Er is één geval beschreven van een vrouw met Addison's
pernicieuze anemie die was aangewezen op hooggedoseerde B12-preparaten
en die bij verschillende merken last kreeg van ernstige netelroos (plus
nog andere klachten). Het maakte geen verschil of er B12 geïnjecteerd
werd of dat ze pillen slikte. In een huid-allergie-test was ze noch voor
cyanocobalamine noch voor hydroxycobalamine allergisch. Het probleem werd
opgelost door haar geen B12 meer te geven maar 40 mg intrinsieke factor
per dag, zodat ze de vitamine B12 uit het voedsel kon opnemen. Voor het
eerst na jaren voelde ze zich weer prettig [James
1971].
20.2.9 Kanker
Bij verschillende patiënten en in dierproeven is na toediening
van B12 een uitbreiding van bestaande kankergezwellen geconstateerd. Het
is echter moeilijk een duidelijk verband tussen oorzaak en gevolg te leggen
[Chauvergne 1970].
20.2.10 Hypoglykemie
Hypoglykemie (te laag glucose-gehalte van het bloed) is in enkele gevallen
vastgesteld na behandeling met B12 [Lechat 1973];
[Meyler]
20.3 Oorzaken van de bijwerkingen
20.3.1 Kobalt-allergie
In sommige gevallen kan de oorzaak in een allergie voor kobalt gelegen
zijn. Is dit het geval dan uit zich dat in een tuberculine-achtige reactie
(rood worden of eventuele zwelling van de huid) [Rostenberg
1951]. Er was iemand die al twee jaar last had van opgezwollen en openbarstende
lippen (cheilitis) wanneer deze werden blootgesteld aan zon en wind. Na
het stoppen met B12 verbeterde de situatie aanzienlijk. Bij haar werd een
kobalt-allergie aangetoond [Price 1981]. Bij
een andere patiënt met kobalt-allergie ontstond jeuk op de plaats
waar de injectie (cyanocobalamine) werd gegeven. Er werd overgeschakeld
op pillen maar steeds kwam de jeuk terug op de plaats waar de cyanocobalamine-injectie
was gegeven. Uit de patch-test bleek dat de patiënt slechts allergisch
was voor één bepaald merk cyanocobalamine (Berubigen) [Fisher
1973]. Ook bij twee andere patiënten met een allergie voor kobalt
ontstonden na lange tijd B12-gebruik allergische reacties op de plek waar
de B12 diep onder de huid werd ingespoten [Rostenberg
1951]; [Fisher 1975]. Na inspuiting van
B12, diep in de spier, ontstonden bij iemand met een allergie voor kobalt
allerlei bijwerkingen: hoofdpijn, koorts, eczeem, braakneigingen, onwel
zijn en nog andere dingen [Nalivko 1975]. Malten
[1975] beschrijft iemand die allergisch was
voor kobalt-chloride. Na de derde injectie van 250 microgram B12 kreeg
de vrouw plotseling grote blaren op handen en voeten.
20.3.2 Onzuiverheden in het preparaat
De oorzaak van allergische reacties kan ook liggen in allerlei onzuiverheden
in de B12-preparaten. Young [1950] beschrijft
iemand die een anaphylactische shock krijgt na een injectie met streptomyces-concentraat.
Bij injectie met gezuiverde B12 uit deze cultuur blijft de reactie uit.
Bedford [1952] beschrijft iemand die plaatselijke
zwellingen krijgt na toediening van een streptomyces-concentraat. Dit concentraat
bevatte 10 microgram B12 per ml. Bij gezuiverde B12 blijft deze reactie
uit. Gillhepsy [1955] beschrijft een anaphylactische
reactie en uticaria (netelroos) bij iemand die al 8 jaar injecties krijgt
toegediend met een tamelijk ongezuiverd leverextract. Dezelfde reactie
treedt op met zuivere B12. De bijwerkingen traden pas niet meer op nadat
werd overgestapt op pillen. Misschien bevatte de injectievloeistof toch
nog onzuiverheden, stoffen die wellicht ook in de pillen zaten, maar die
de darmwand niet konden passeren. Zie ook Ungley [1955],
Lagerholm [1958] en Roy [1961].
Een van de stoffen waarvan resten in de B12-injectievloeistof voor kunnen
komen, is iodine, deze stof wordt gebruikt bij de extractie van B12 uit
de fermentatievloeistof. De stof zou verantwoordelijk kunnen zijn voor
de allergische reacties [Patterson 1984]. De
vroeger gebruikte leverextracten waren sowieso niet erg constant van samenstelling
[Hemsted 1985]. Streptomyces-culturen worden
tegenwoordig gelukkig niet meer gebruikt, want een van de mogelijke bijwerkingen
hiervan was dat mensen gewend konden raken aan de resten van antibiotica.
Hierdoor was dit medicijn bij hen onwerkzaam wanneer het werd ingezet bij
ernstige infecties [Bedford 1952].
20.3.3 Conserveringsmiddelen
De oorzaak van de bijwerkingen kan ook liggen in allergie voor de conserveringsmiddelen
die gebruikt worden in de B12-preparaten. Eén zo'n stof waarbij
negatieve reacties zijn opgetreden is phenylcarbinol. In één
geval veroorzaakte die stof een enorme afbraak van bloedplaatjes. Van 439.000
naar 45.000 binnen 1 uur. Na toediening van dezelfde B12 zonder het conserveringsmiddel
bleef de negatieve reactie uit [Lagerholm 1958].
Een andere stof die in dit kader wel genoemd is, is benzylalcohol [Hovding
1968].
20.3.4 Verzadiging
De allergische reacties worden meestal pas waargenomen vanaf doses
die rond de 200 microgram liggen [Pevny 1977].
Het zou kunnen dat na langdurig gebruik van B12 er een depotwerking (ophoping)
optreedt. Er ontstaat dan een zekere verzadiging waar allergisch op gereageerd
wordt.
20.3.5 Het B12-molecuul zelf
Bij sommige bijwerkingen zou de oorzaak ook in het B12-molecuul zelf
kunnen liggen. Hovding [1968] beschrijft iemand
die na de derde injectie een zware anaphylactische shock krijgt. Bij een
onderhuidse allergietest blijkt de persoon allergisch voor hydroxycobalamine,
cyanocobalamine en adenosylcobalamine. Het is echter de vraag of de allergie
werkelijk door het B12-molecuul zelf wordt opgewekt, of dat het toch gaat
om eiwitten uit het productieproces die aan het B12-molecuul zijn gebonden.