2.1 Structuur van vitamine B12
Het B12-molecuul bestaat uit 5 verschillende onderdelen. Een kern,
een nucleotide(dat wat aan de kern gebonden is), een suiker, een riboside
en een uitwisselbare restgroep R (een ligant).
De kern bestaat uit een plat vlak waarin vier (gereduceerde en gesubstitueerde)
pyrrol-ringen, tezamen een macro-ring vormen [Smith
1965] [Zagalak 1979] [Herbert
1987b].
Deze macro-ring wordt 'corrin' genoemd (core = kern). Alle verbindingen
met deze macrocyclische ring worden corronoïden genoemd [Scheider
1987].
Bij vitamine B12 bevindt zich in het centrum van de 'corrin' (tot grote
verbazing van de ontdekkers) een metaal: kobalt. Dit maakt B12 tot de enige
vitamine die een mineraal element in zich draagt. B12 is overigens de enige
verbinding waarin kobalt door het lichaam wordt gebruikt. Kobalt draagt
voor 0,4 procent bij aan het gewicht van B12.
Van het kobalt-atoom zijn vier van de in totaal zes bindingsplaatsen
verbonden met de 'corrin'. Twee bindingsplaatsen zijn dus nog vrij. Wil
een corronoïde het biologisch actieve B12 zijn, dan moet loodrecht
op het platte vlak, aan de onderkant, een nucleotide, genaamd 5,6-dimethylbenzimidazole,
aan het kobalt gebonden zijn. Dit nucleotide, dat aan één
kant is gebonden aan het centrale kobalt-atoom, is aan de andere kant via
een suiker, fosfaat en een riboside-deel (aminopropanol) aan de 'corrin'
gebonden (zie figuur 2.1.4 hieronder).
Alleen deze corronoïden zijn de zogenaamde cobalaminen en zijn
onmisbaar voor mensen en andere gewervelde dieren [Documenta
Geigy 1962]. Aan de bovenkant van het platte vlak is een restgroep
R aan het kobalt gebonden, deze bepaald met welk cobalamine we te maken
hebben (zie tabel 2.1).
Vitamine B12 is gedefinieerd als die groep van kobalthoudende corronoïden
die biologisch actief zijn bij mensen (dit zijn de cobalaminen).
2.2 Corronoïden
Is er een ander nucleotide dan 5,6-dimethylbenzimidazole aan het kobalt
gebonden, of is het B12-molecuul incompleet, dan spreekt men doorgaans
van analoge vormen van B12. De desbetreffende moleculen lijken op B12,
maar hebben niet de werking van B12. De verscheidenheid aan analoge vormen
van B12 is groot: in de natuur komen er zo'n
20 voor en via biosynthese kunnen er nog eens zo'n 50 worden geproduceerd
[Machlin 1984].
Figuur 2.1.1 Driedimentionaal bolletjesmodel van het B12-molecuul.
Figuur 2.1.2 Driedimentionale netconstructie van het B12-molecuul.
Figuur 2.1.3 Structuurformule vitamine B12.
Figuur 2.1.4 Structuurformule en opbouw van de verschillende cobalaminen.
Voor de naamgeving van het incomplete cobalamine-molecuul zie figuur
2.1.4. Om het eenvoudig te houden worden in deze studie alle analogen consequent
corronoïden of non-cobalamine-corronoïden genoemd. Een woord
dat je in de literatuur soms tegenkomt is pseudo-vitamine B12. Dit is de
benaming van slechts één soort analoog (het nucleotide is
hier adenine).
Verschillende analoge vormen van B12 werken in het lichaam als antagonisten
(tegenwerkers) van B12 [Schneider 1987]. Dat
tegenwerken kan op drie manieren: het verhinderen van de opname van B12
(bijvoorbeeld door alle intrinsieke factor-moleculen te bezetten), het
verhinderen van de omzetting van B12 in co-enzymen, en het tegenwerken
van de biochemische werking van de co-enzymatische vormen van B12.
De analoge vormen van B12 kunnen (soms) biologisch actief zijn in niet-gewervelde
dieren, bijvoorbeeld in bacteriën. Door sommige auteurs worden de
corronoïden wel gezien als primitieve enzymen die nog stammen uit
de tijd dat de atmosfeer geen zuurstof bevatte. Zij stellen dat gedurende
de evolutie van het leven de corronoïden een steeds minder belangrijke
rol zijn gaan spelen. Dit zou kunnen verklaren waarom veel anaërobe
micro-organismen, die in het donker leven, nog vele enzymsystemen kennen
die afhankelijk zijn van B12-analogen, dat de vaatplanten helemaal onafhankelijk
lijken te zijn geworden van corronoïden en dat de hogere dieren nog
maar drie B12-afhankelijke reacties kennen [Bradbeer
1982].
2.3 De verschillende cobalaminen
Er bestaan verschillende voor de mens biologisch werkzame vormen van
B12. Dit zijn de cobalaminen, en met welke soort cobalamine we te maken
hebben wordt bepaald door de restgroep R (de ligant): het molecuul dat
aan de zesde en laatst overgebleven bindingsplaats van het kobalt-atoom
is gehecht.
Tabel 2.1 De verschillende cobalaminen
Ligand | Vorm van vitamine B12 | Afkorting |
H2O | Aqua-cobalamine | Aq-CBL |
CN | Cyano-cobalamine | CN-CBL |
ONO- | Nitro-cobalamine | NITRO-CBL |
OH- | Hydroxy-cobalamine | OH-CBL |
CH3 | Methyl-cobalamine | ME-CBL |
5'-deoxyadenosyl | Adenosyl-cobalamine | ADO-CBL |
Er bestaan nog meer soorten |
Van bovenstaande vormen zijn alleen ME-CBL en ADO-CBL rechtstreeks biologisch actief. Het lichaam is echter in staat de overige cobalaminen om te zetten in ME-CBL en ADO-CBL.
ME-CBL en ADO-CBL zijn de zogenaamde 'co-enzymatische' vormen
van B12. Verwarrend in dit verband is dat adenosylcobalamine ook wel 'co-enzym
B12' wordt genoemd, terwijl het slechts één van de twee co-enzymen
is. De twee co-enzymen zijn zeer instabiel en vallen onder invloed van
licht binnen enkele seconden uit elkaar, en veranderen dan in aquacobalamine.
Proefnemingen met de co-enzymen van B12 moeten dan ook worden verricht
in een donkere kamer (over stabiliteit bij het koken zie 4.10.1).
(Intermezzo: een enzym is een stof die onmisbaar is om bepaalde chemische
reacties te doen verlopen. Een enzym vormt echter geen bouwstenen en levert
geen energie voor het te vormen product van de reactie. Slechts de aanwezigheid
van het enzym is van belang om de reactie mogelijk te maken of te stimuleren;
het verbruik van enzymen is dan ook zeer klein. Enzymen worden ook wel
bio-katalysatoren genoemd. Een co-enzym is een stof die tezamen met een
apo-enzym een holo-enzym vormt (er zijn ook vitamines die als een op zichzelf
staande stof functioneren). Alleen het gevormde holo-enzym fungeert als
het uiteindelijke enzym. Voor alle B12-vitamines geldt dat ze slechts als
co-enzym een rol spelen in het lichaam.)
Cyanocobalamine komt van nature nauwelijks voor in het lichaam, behalve waarschijnlijk na het roken van sigaretten [Herbert 1987b]. Het cyanide uit de rook bindt zich bij voorkeur aan het B12-molecuul en verdrijft daarbij de andere liganten. Het lichaam kan cyanocobalamine echter niet goed vasthouden en het wordt door de nieren via de urine vrij snel uitgescheiden. Dat verklaart waarom roken tot uitputting van de B12-voorraad kan leiden! De binding aan cyanide is zeer sterk en daarom is cyanocobalamine chemisch zeer stabiel en is cyanocobalamine ook de vorm van B12 die bij voorkeur gebruikt wordt in pillen. In droge vorm (in de lucht) blijft cyanocobalamine zelfs bij 100 graden Celsius enige uren stabiel. Onder invloed van ultraviolette straling of sterk zichtbaar licht valt cyanocobalamine slechts langzaam uiteen, waarbij de cyanidegroep afgesplitst wordt en het molecuul verandert in hydroxycobalamine. Na zeer langdurige blootstelling aan zichtbaar licht en/of ultraviolet licht verandert cyanocobalamine onomkeerbaar in een inactieve stof.
Hydroxycobalamine is redelijk stabiel en wordt bij voorkeur gebruikt in injecties. Het wordt beter vastgehouden door het lichaam dan cyanocobalamine. Ook hydroxycobalamine moet niet al te veel aan licht worden blootgesteld.
Aqua-cobalamine en nitro-cobalamine komen in het lichaam niet voor.
In de literatuur wordt de aanduiding B12 soms gebruikt om er alle mogelijke vormen van B12 mee aan te duiden, analogen en niet-analogen. Dat is nogal verwarrend en daarom wordt in dit boek alleen van de aanduiding B12 gebruik gemaakt wanneer het cobalaminen betreft. Stoffen die geen cobalaminen zijn maar wel op B12 lijken, worden analogen, corronoïden of non-cobalamine-corronoïden genoemd. Wat in de literatuur ook voorkomt is dat met de term B12, wanneer die niet nader gespecificeerd wordt, cyanocobalamine wordt bedoeld, dit is echter niet correct.
2.4 De overeenkomst van B12 met chlorofyl en hemoglobine
De overeenkomst van B12 met chlorofyl en hemoglobine is (onder andere)
de aanwezigheid van een metaal in een organisch molecuul. B12 bevat kobalt
(Co), hemoglobine bevat ijzer (Fe) en chlorofyl bevat magnesium (Mg). Bij
de aanmaak van deze stoffen zijn deels dezelfde enzymen nodig.