GA NAAR INHOUDSOPGAVE
GA NAAR LITERATUUR A B C D E F G H I J K L M N O P R S T U V W Y Z
GA NAAR SAMENVATTING

---

HOOFDSTUK 6
OPNAME, TRANSPORT EN OPSLAG VAN VITAMINE B12 BIJ MENSEN

6.1 De bindings-, transport- en/of opname-eiwitten
Voor de opname in de darmen en het transport van B12 naar de cellen bestaat een gespecialiseerd systeem waarbij vijf drager-eiwitten een rol spelen. Vitamine B12 is de enige voedingsstof waarvoor door de maag een speciaal drager-eiwit (intrinsieke factor) wordt afgescheiden om de opname ervan te bewerkstelligen. De drager-eiwitmoleculen zijn erg groot, de structuur is zeer complex en bovendien niet homogeen. De chemische en natuurkundige gegevens zijn daarom niet eenduidig vast te stellen.
Drie van de vijf eiwitten zijn in water oplosbaar. Dit zijn: intrinsieke factor (IF); transcobalamine (TC); en cobalophiline (CP). Het zijn eiwitten die ketens van koolhydraten bevatten, zogenaamde glycoproteïnen. Naast deze drie zijn er nog twee andere niet in water oplosbare eiwitten:
één eiwit (de CP-CBL-complex acceptor) dat zich in de darmwand (het laatste 2/5 deel van de dunnen darm-het ileum) bevindt en nodig is voor het kunnen laten passeren van B12
en één eiwit (de TC-acceptor) dat zich in de cel-membranen van iedere cel bevindt en nodig is voor de opname van B12 door de cel [Schneider 1987].

6.1.1 Intrinsieke factor
Intrinsieke factor wordt bij mensen en apen afgescheiden door deklaagcellen van het maagslijmvlies, de zogenaamde pariëtale cellen. Deze cellen scheiden overigens ook maagzuur en R-binder af. Wanneer de maagwand maagzuur (HCl) produceert betekent dit altijd dat er ook intrinsieke factor wordt geproduceerd (behalve bij Addison's pernicieuze anemie). Wanneer er als gevolg van ouderdom geen maagzuur meer wordt geproduceerd hoeft dit echter niet te betekenen dat er eveneens geen intrinsieke factor wordt afgescheiden. Het verlies van intrinsieke factor treedt in dat geval pas op lange tijd na het verlies van maagzuur [Herbert 1988b]. Het molecuulgewicht van intrinsieke factor wordt geschat op ongeveer 60.000. De IF-moleculen hebben twee hechtingsplaatsen (receptoren). Eén voor B12 zelf en één voor het acceptor-eiwit in de cellen in het laatste deel van de dunne darm (de CP-CBL-complex acceptor).

6.1.2 Transcobalamine
Andere namen voor transcobalamine zijn: transcobalamine II (TCII), globuline, B12-binder, component B12 en small binder. Trancobalamine wordt aangemaakt door onder andere de lever, de milt, en de monocyten en macrofagen (dit zijn bepaalde soorten witte bloedcellen, zie 9.1). Er worden twee soorten transcobalaminen onderscheiden: holo-TC (dat is het TC-CBL complex, dus TC gebonden aan B12) en apo-TC (dat is vrije ongebonden TC). Het molecuulgewicht is ongeveer 55.000. De hoeveelheid transcobalamine in het bloed is goed voor een B12-bindingscapaciteit van ongeveer 800 picogram B12 per milliliter. Transcobalamine heeft een transportfunctie in het bloed.

6.1.3 Cobalophiline
Cobalophiline heeft zowel een transportfunctie in het maag-darmkanaal als in het bloed.
Voor cobalophiline in het maag-darmkanaal worden de volgende namen gebruikt: non-intrinsieke factor, fastbinder, haptocorrin en R-binder. De R van R-binder komt van 'rapid' (en niet van radicaal), omdat het eiwit bij papierchromatografie sneller door het papier trekt dan intrinsieke factor. De naam haptocorrin is om aan te geven dat cobalophiline zich aan de 'corrin' (kern) van het B12-molecuul hecht (en zich daarom ook met non-cobalamine-corronoïden verbindt).
Voor cobalophiline in het bloed worden namen gebruikt als: alfa-globuline, B12-binder, plasma R-binder, component A en transcobalamine I (TC I). Een transporteiwit dat iets afwijkend is van TC I is TC III. Ook deze is actief in het bloed en wordt ook wel PV-binder genoemd. TC III speelt geen rol in het spijsverteringskanaal. Cobalophiline, in dit boek meestal aangeduid met CP, wordt in grote hoeveelheden aangemaakt door de speekselklieren, door klieren in de maagwand, en door de granulocyten en de onvolgroeide voorlopers hiervan (zie 9.1). Ook hier wordt weer apo-CP en holo-CP onderscheiden. Molecuulgewicht: de uitkomsten van de verschillende meetmethoden lopen nogal uiteen: van 55.000 tot 120.000. De eiwitten van TC en CP zijn hetzelfde. De verschillen zitten in het koolhydratendeel. De concentratie van zowel transcobalamine als cobalophiline in het bloed is zeer laag: 20 - 50 microgram per liter [Friedrich 1988].

6.2 Opname en transport
De B12 in het voedsel wordt in de maag door de spijsverteringssappen (zuur en enzymen) losgemaakt van de eiwitten (peptiden) waaraan de B12 gebonden is. De vrije cobalamine bindt zich aan R-binder dat door de maagwand en de speekselklieren wordt afgescheiden. Dit bindingsproces begint al in de mond [Hoffbrand] en (onder andere) daarom is het van belang de B12-pillen goed te kauwen. Door de maagwand wordt ook intrinsieke factor afgescheiden, deze bindt zich in de maag echter nog niet aan B12. Dit komt door het zure milieu in de maag; bij een pH = 2 (zuur) is de bindingskracht van cobalophiline veel groter dan die van intrinsieke factor. Cobalophiline en intrinsieke factor zijn beiden bestand tegen de spijsverteringssappen in de maag. Onder invloed van het enzym trypsine, dat door de alvleesklier in de twaalfvingerige darm wordt uitgestort, wordt het cobalophiline echter verteerd [Batt 1991]. De pH-graad in dit deel van het darmkanaal is bovendien hoger (dus minder zuur, zelfs licht-alkalisch). De intrinsieke factor is bestand tegen het licht-alkalische milieu, dat hier en in het eerste deel van de dunne darm heerst, en blijft intact. Na de vernietiging van CP raakt de vrije B12 onmiddellijk gebonden aan intrinsieke factor. In het IF-CBL complex dat nu ontstaat is de B12 beschermd. Het IF-CBL complex kan niet door de darmflora worden opgenomen en/of worden verteerd. In het laatste 2/5 deel van de dunne darm (het ileum) bevinden zich specifieke receptoren die het IF-CBL complex aan zich kunnen binden. Dit is een aëroob proces waar zuurstof en energie voor nodig zijn, en waarbij bovendien de aanwezigheid van het element calcium (Ca) noodzakelijk is (het calcium kan deels door magnesium (Mg) worden vervangen [Herbert 1990]). De pH moet nu iets hoger zijn dan 5 (of 6.5 [Kunze 1977]); een niet te zuur milieu dus. Vervolgens duurt het 2 tot 5 uur, via verschillende chemische reacties waarbij energie nodig is, om de B12 door de darmwand te krijgen. In de ileumcellen wordt de B12 aan transcobalamine gekoppeld. Als TC-CBL-complex komt B12 vervolgens in de bloedbaan terecht. De hoogste B12-concentraties in het bloed kunnen worden gemeten acht uur na B12-inname. Via het bloed komt B12 in alle weefsels en alle cellen terecht. Om door het celmembraan te komen zijn er in de cellen speciale eiwitten aanwezig (de TC-acceptor). Tot in de cel blijft het transcobalamine intact. Door inwerking van liposomen wordt het transcobalamine daar afgebroken. B12 heeft nu geen transporteiwit meer en bindt zich als co-enzym aan de apo-enzymen. Als holo-enzym kunnen nu specifieke chemische reacties worden gekatalyseerd (bevorderd): de methyl malonyl-CoA-mutase en homocysteïne methyltransferase (zie Herbert 1990]. Tijdens het vasten wordt het totale transport van B12 verzorgd door cobalophiline. Slechts 0,3 procent van de B12 komt via TC I in de cellen terecht. Maximaal tien procent van de B12 in het bloed zit aan TC III vast.

6.3 De enterohepatische kringloop
Een deel van het CP-CBL complex komt in de gal terecht en wordt uitgestoten in de twaalfvingerige darm. De cobalophiline afkomstig uit de gal wordt hier afgebroken door enzymen uit de alvleesklier (pancreas) en de B12 raakt gebonden aan intrinsieke factor, waardoor deze opnieuw kan worden opgenomen. Ook wordt een deel van de vitamine B12 die via de overige spijsverteringssappen in de darmen terecht komt, opnieuw aan intrinsieke factor gebonden en opgenomen. De dagelijkse hoeveelheid B12 die in het voedsel moet zitten is ongeveer 1 tot 2 microgram. De hoeveelheid B12 die door de gal in de twaalfvingerige darm (duodeum) wordt uitgescheiden is enkele malen meer: 0,5 tot 6 microgram per dag [Kanazawa 1983b], in een concentratie van 1 tot 4 nanogram per ml [Zittoun 1989]. Volgens Herbert [1988b, 1975b en 1990] is dit respectievelijk 1 tot 10, of 3 tot 7 microgram per dag. De dagelijkse aanvulling van 1 tot 2 microgram is onder andere nodig omdat niet alle B12 die door de gal wordt uitgestoten weer wordt opgenomen. Het opnamemechanisme werkt zeer efficiënt, maar er is geen sprake van een 100 procent gesloten kringloop. Volgens [Herbert 1990] wordt slechts 1 microgram opnieuw opgenomen. Het is begrijpelijk dat bij een defecte enterohepatische kringloop de B12-voorraad snel uitgeput zal raken.
Van de drie transporteiwitten is intrinsieke factor het meest specifiek voor cobalaminen. Op de tweede plaats komt transcobalamine. Het minst specifiek is cobalophiline [Zittoun 1989]. Echt 100 procent specifiek is echter geen enkel eiwit. Dit betekent dat altijd kleine hoeveelheden analogen worden gebonden die via het ileum worden opgenomen en in het lichaam terecht komen. Aangenomen wordt dat de enterohepatische B12-kringloop bedoeld is om de analogen uit het lichaam te verwijderen. De analogen die opnieuw in de darm worden gebracht binden erg slecht aan de intrinsieke factor die zich in de twaalfvingerige darm bevindt en zullen dus na door de gal te zijn uitgestoten voor het overgrote deel uitgepoept worden. Van de B12 die via de gal in het darmkanaal wordt uitgestoten is 50 tot 60 procent analoog B12 [Herbert 1975b]. Bij mensen die een galblaasoperatie hebben ondergaan worden soms hoge concentraties analogen in het bloed gevonden. Wanneer er relatief veel analogen in het voedsel zitten (en weinig B12), en het lichaam bovendien een kleine B12-voorraad heeft (dus ook weinig TC-CBL-uitstoot door de gal), worden er relatief meer analogen gebonden aan intrinsieke factor. Ook bestaat het vermoeden dat analogen zonder tussenkomst van intrinsieke factor via de receptoren in het ileum het lichaam binnen kunnen komen. Het IF-CBL-complex wordt hierbij bij de receptoren van het ileum verdrongen [Herbert 1987a].

6.4 De maximale opname
De opname van B12 met behulp van eiwitten is aan een maximum gebonden. Naast de B12 die via de gal in het lichaam komt is er voor de B12 uit het voedsel slechts een hoeveelheid intrinsieke factor beschikbaar voor 1 tot 1,5 microgram B12 per maaltijd [Herbert 1987b]. Alle beschikbare intrinsieke factor is bij die hoeveelheid verzadigd (bij een volgende maaltijd is er opnieuw intrinsieke factor beschikbaar). Ook wanneer B12 tezamen met extra intrinsieke factor wordt ingenomen neemt de totale opname niet toe. Dit komt doordat ook de receptoren in het ileum (laatste 2 5 deel van de dunne darm) een beperkte capaciteit hebben: voor 0,7 - 1,3 microgram voedsel-B12 per dag [Documenta Geigy 1962]. Naast de door eiwitten bewerkstelligde opname van B12 bestaat er nog een tweede weg. Een deel van de B12 kan via diffusie de slijmvliezen van de mond, neusholte, maag en het eerste deel van de dunne darm passeren [Baker 1967]; [Hoffbrand]. In de mond vindt de diffusie vooral plaats naar de bloedvaten in de bodem van de mond [Domisse 1991]. Deze diffusie is alleen interessant voor een medicinaal toegediende megadosis B12 omdat slechts 1 procent van de B12 die niet aan intrinsieke factor gebonden raakt, opgenomen kan worden [Herbert 1988b]. Via de dikke darm vindt geen opname door middel van diffusie plaats.

Tabel 6.1 Opname van oraal toegediende doses cyanocobalamine (in microgrammen).

 
Opmerking: bovenstaande getallen zijn afkomstig van verschillende onderzoeken en zijn bij elkaar gebracht door Chanarin [1969]. De meetresultaten lijken niet goed op elkaar aan te sluiten, zo zou er volgens deze tabel van een dosis van 10 microgram meer B12 opgenomen worden dan van doses van 25 of 50 microgram, en dat is uiteraard zeer onwaarschijnlijk. De tabel zou echter als volgt kunnen worden geïnterpreteerd: bij doses van 0 tot 5 microgram speelt opname via diffusie nog nauwelijks een rol en vindt de opname hoofdzakelijk via dragereiwitten plaats. Naarmate de dosis groter wordt, is er aanvankelijk een stijgende lijn in de opname, maar bij 5 microgram lijkt de opname via dragereiwitten een maximum van ongeveer 1,4 microgram te bereiken. Bij doses hoger dan 5 microgram gaat de opname via diffusie een rol spelen en kan 1 procent van de toegediende dosis bij de genoemde 1,4 microgram opgeteld worden. Dat leidt tot de volgende theoretische dosis/opname-reeks: 5~1,4; 10~1,5; 20~1,6; 25~1,65; 50~1,9; 100~2,4; 200~3,4; 300~4,4; 400~5,4; enzovoort. Waarschijnlijk is de opname in de praktijk iets lager. Bedenk dat de opname via dragereiwitten in belangrijke mate kan worden beïnvloed door de manier en het tijdstip van inname. Een maximale opname wordt bereikt door de laaggedoseerde pillen goed te kauwen (met speeksel te vermengen) en ze aan het eind of direct na de maaltijd in te nemen. Ook kan de opname worden verhoogd door de dagelijkse dosis te verdelen over meerdere porties. De opname via diffusie kan eveneens iets worden vergroot door de gekauwde hooggedoseerde pillen wat langer in de mond te houden, diffusie kan namelijk gemakkelijk plaats vinden naar de bloedvaten onder de tong (zie verder 6.5 De opslag van vitamine B12
De lever bevat ongeveer 50 tot 90 procent van de totale B12-voorraad [Herbert 1987b]. De spieren bevatten ongeveer 30% van de totale voorraad [Friedrich 1988]. Deze totale lichaamsvoorraad is 1 tot 5 mg groot (1 mg = 1000 microgram) [Herbert 1987b], andere bronnen spreken ook wel van 1 tot 10 mg en gemiddeld zo'n 3 mg. Van de totale voorraad raakt een mens per dag ongeveer 0,05 tot 0,2 procent kwijt, onafhankelijk van de grootte van de voorraad. Bij een grote voorraad kan dit wel 0,8 microgram per dag zijn. Bij een voorraad die zo laag is dat de symptomen van pernicieuze anemie optreden, is de uitscheiding 0,4 microgram per dag [Herbert 1990]. De lichaamsvoorraad in de lever moet dan kleiner zijn dan 100 microgram en de B12-concentratie in het bloed lager dan 100 picogram per ml (74 picomol per liter). In één onderzoek werd gevonden dat de halfwaarde-verblijfstijd van één radioactief gemerkte dosis B12 in het lichaam bij gezonde mensen 1360 dagen is [Herbert 1987b]. Een ander onderzoek komt op een halfwaardetijd van 480 tot 1284 dagen. Halfwaardetijd wil zeggen dat na die periode, van een dosis van bijvoorbeeld 1 microgram opgenomen B12, de helft weer is uitgescheiden. Weer eenzelfde periode later is ook de helft van het achtergebleven deel uitgescheiden. Na 2 van dergelijke perioden is dus nog een kwart van 1 microgram over. Nog zo'n periode later is nog één achtste deel over, enz. Uitgaande van de halfwaardetijd en van een berekende totale voorraad kan de dagelijks uitscheiding worden berekend. In verschillende onderzoeken kwam men uit op 2,55; 1,3 en 1,2 microgram per dag. Hiervan wordt via de urine zo'n 0-0,25 microgram per dag uitgescheiden. Alleen de kleine hoeveelheid B12 in het bloed die niet aan drager-eiwitten is gebonden wordt door de lever uitgescheiden.

De hierboven berekende B12-verliezen zijn in overeenstemming met het feit dat de symptomen van B12-gebrek als gevolg van het ontbreken van intrinsieke factor (bijvoorbeeld bij Addison's pernicieuze anemie of na een maagoperatie waarbij de maag is verwijderd) ongeveer na 5 jaar optreden, nooit binnen 2 jaar optreden en het ook best 10 jaar kan duren voordat er symptomen van B12-gebrek optreden [Herbert 1987b]. Het belang van het goed functioneren van de enterohepatische B12-kringloop wordt duidelijk uit het feit dat het 20 tot 30 jaar kan duren voordat sommige veganisten met een B12-tekort te maken krijgen [Herbert 1987b], wat niet wil zeggen dat er al die tijd een voldoende hoeveelheid B12 beschikbaar is om optimaal gezond te zijn.

---

GA NAAR INHOUDSOPGAVE
GA NAAR LITERATUUR A B C D E F G H I J K L M N O P R S T U V W Y Z
GA NAAR SAMENVATTING